分文獻解讀｜慢性肺部感染促進乳腺癌肺轉移新機制

乳腺癌是一種高度惡性的腫瘤，可以轉移到各種器官，肺轉移是乳腺癌患者死亡的重要原因之一。有研究表明轉移器官的免疫微環(huán)境在乳腺癌的轉移中起著至關重要的作用。病原體如病毒和細菌的感染可以改變肺部的免疫狀態(tài)。然而，由細菌引起的慢性炎癥對在肺中形成抑制轉移作用的影響尚不清楚，并且特異性免疫介質對腫瘤轉移的影響也在很大程度上沒有確定。近期，四川大學華西醫(yī)院與中國科學院大學研究團隊合作在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=39.3）上發(fā)表題為“Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils"的文章，通過對小鼠模型的研究，研究團隊發(fā)現慢性肺部細菌感染通過將一種具有促癌特性的腫瘤浸潤MHCIIhi中性粒細胞亞型招募到肺部來增強乳腺癌的肺轉移。此外，研究人員發(fā)現肺組織中的CCL2是招募和維持MHCIIhi中性粒細胞的重要環(huán)境信號。該項研究將細菌-免疫交互作用與乳腺癌的肺轉移聯系在一起，并將MHCIIhi中性粒細胞確定為慢性感染和腫瘤轉移之間的主要中介。欣博盛生物非常榮幸能夠作為供應商為該項研究提供高品質ELISA試劑盒，為生物醫(yī)學領域的科研貢獻一份力量。

引用產品

該研究使用了欣博盛QuantiCyto® Mouse CCL2/JE/MCP-1 ELISA kit（小鼠單核細胞趨化蛋白-1 ELISA試劑盒），來檢測小鼠血清樣本中CCL2 (MCP-1)的含量。

研究概述

乳腺癌肺轉移是造成患者死亡的重要原因。乳腺癌及其他腫瘤患者均受腫瘤細胞的困擾，由于放療、化療等治療途徑會引起免疫損傷，腫瘤患者免疫防御能力較弱，易受致病菌侵襲導致慢性肺部感染。銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌等是乳腺癌肺轉移患者肺部細菌檢出率較高的院內感染細菌。因此，病原菌引起的慢性炎癥與乳腺癌轉移的關系具有重要的研究意義。

圖. 慢性肺部細菌感染引發(fā)肺轉移機制示意圖

研究團隊通過原位注射4T1小鼠乳腺癌細胞建立了自發(fā)性轉移小鼠模型，并在腫瘤發(fā)生后向氣管內注射包埋PAO1(銅綠假單胞菌菌株)的瓊脂微球，建立了慢性肺部感染(chronic pulmonary infection, CI)小鼠模型。雖然4T1乳腺癌細胞系是一種具備高度致瘤性和侵襲性的細胞系，能夠自發(fā)地從乳腺轉移到肺部，但研究結果表明慢性細菌感染加速了這一過程。研究團隊在自發(fā)性乳腺癌MMTV-PyMT模型小鼠中進行了相同的實驗。同樣，由PAO1引起的慢性肺部感染增加了小鼠肺的重量，增強了乳腺癌肺轉移，但不影響原位腫瘤的大小。然而急性感染可抑制腫瘤肺轉移。

基于慢性肺部感染可能改變肺部免疫微環(huán)境從而影響乳腺癌源性肺轉移過程的假設，通過質譜流式檢測技術（CyTOF）表征慢性感染肺組織中的免疫細胞狀態(tài)，研究團隊發(fā)現了一個獨----特的、在感染組高表達的MHCIIhi中性粒細胞群體。為了進一步了解MHCIIhi中性粒細胞在腫瘤轉移進程中是否發(fā)揮作用，研究團隊從荷瘤小鼠體內分離出中性粒細胞，比較MHCIIhi和MHCIIlow兩類中性粒細胞的功能。結果表明，MHCIIhi和MHCIIlow中性粒細胞均可促進腫瘤遷移，且與MHCIIlow中性粒細胞相比，MHCIIhi中性粒細胞對腫瘤遷移的影響更強，可能具備重塑肺部微環(huán)境、促進腫瘤細胞運動從而轉移定植的作用。體內功能實驗驗證中，將MHCIIhi和MHCIIlow兩種中性粒細胞分別通過氣管滴入荷瘤小鼠肺中，結果顯示MHCIIhi組小鼠肺部具有更多的轉移結節(jié)。

為了探明慢性肺部細菌感染促進MHCIIhi中性粒細胞向肺部募集的機制，作者通過RNA-seq測序技術發(fā)現了慢性感染的小鼠肺組織內高表達CCL2趨化因子。qPCR和ELISA實驗同樣證實了感染小鼠肺組織和外周血中高表達CCL2。CCL2募集的MHCIIhi中性粒細胞在體外和體內均表現出促癌功能；用中和抗體封閉感染后的荷瘤小鼠的CCL2趨化因子，將顯著抑制乳腺癌的肺轉移進程。

該研究首-次證實慢性肺部細菌感染促進乳腺癌的肺轉移進程，慢性炎癥升高肺部CCL2的含量，CCL2遷移到外周血中募集具有促瘤作用的MHCIIhi中性粒細胞至肺組織，從而促進乳腺癌肺轉移。該研究不僅豐富了中性粒細胞異質性細胞亞群類別，也為臨床控制乳腺癌肺轉移提供了新的視角和證據，能夠為腫瘤免疫治療提供新思路和理論依據。

文獻引用

Ma T, Tang Y, Wang T, et al. Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 296.

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